活力中国调研行｜两位科学家从哈佛回到上海，联手开发抗体药物设计大模型

袁钧瑛与周界文均为“老上海”，活力海联且曾同在哈佛大学医学院担任终身教授。中国2020年，调研到上享誉国际的行两学生物学家袁钧瑛院士回国，出任中国科学院生物与化学交叉研究中心主任。位科物设三年后，从哈其昔日同事周界文也回到上海，佛回发抗担任该中心副主任。手开近日，体药两人联合开发的模型原子互作生成大模型 Void-X登上国际顶级学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）。该成果有望破解部分靶点抗体药物开发的活力海联难题，实现抗体药物的中国“直接设计”与精准靶向，即所谓的调研到上“指哪打哪”。

在“活力中国调研行”上海站采访中，行两学袁钧瑛院士分享了科研心得：“做科研如同修行，位科物设既非单纯的快乐，也非极致的痛苦，关键在于坚持与不断深入探索。”这位年近七旬的科学家履历辉煌：她是1977年高考上海理科状元，细胞死亡研究领域的先驱之一，在“谷歌学术”细胞生物学家影响力榜单上位居全球第七。

袁钧瑛院士

2020年10月，袁钧瑛全职回国，入职中国科学院生物与化学交叉研究中心。该中心依托中国科学院上海有机化学研究所成立，聚焦阿尔茨海默病、帕金森病等与衰老相关的神经系统疾病。中心组织科研团队，运用并发展最前沿的生物与化学技术，探索此类疾病的共性关键科学问题，并基于原创成果开发临床诊疗新方法。

作为上海基础研究先行区的重要组成部分，该中心打破了传统学科壁垒，将细胞机制、蛋白结构、药物筛选及早期诊断等多学科团队无缝衔接，布局有组织的生物与化学交叉系统性基础研究。同时，中心赋予科研人员充分的自主权，实施“长周期支持+高度交叉合作”机制，鼓励团队在5—10年的周期内潜心攻克高风险、高价值的科学难题，并构建了从基础研究到临床转化的快速通道。

中国科学院生物与化学交叉研究中心

“我曾与袁老师深入探讨哈佛医学院科研制度的优劣，”周界文表示，“其最大优势在于自由，每位PI（课题组组长）均进行好奇心驱动的自由探索。然而，这种制度也存在弊端，即过于分散，课题组间合作不足，导致许多有价值的科学发现被浪费。”

因此，中国科学院生物与化学交叉研究中心高度重视跨学科合作。Void-X正是袁钧瑛与周界文团队合作的结晶。两位生物学家在深入剖析抗体药物开发痛点后，提出了全新的“自下而上”人工智能蛋白质设计理念。人工智能工程师杨静负责将该理念落地，基于新算法训练出大模型。

为何选择大模型进行蛋白质抗体设计？周界文解释道，传统抗体开发需通过动物体内呈递抗原以诱导特异性结合抗体，但对于某些重要的构象特异性靶点，很难在动物体内有效呈递其特异性结构，因此他引入了“AI外援”。

近年来，全球多个科研团队开发了人工智能蛋白质设计模型，多采用“自上而下”路径，即先设计蛋白质整体三维形状，再推导对应的氨基酸序列。与之不同，Void-X模型从最底层的原子入手，能针对特定结构区域直接生成匹配的互作原子分布，填补蛋白质界面中的原子空位，从而为抗体药物设计奠定物理可解释的基础。

周界文向记者介绍Void-X模型。俞陶然摄

为训练该模型，研究团队从蛋白质数据库中筛选并构建了超过800万个球形原子簇。经过两个月的训练，参数量为1.7亿的 Void-X模型正式诞生。其在蛋白质链内原子簇预测任务中的准确率达到 78.3%，在蛋白质链间原子簇预测任务中的准确率为 68.2%。

“该模型采用离散扩散架构，下一步我们将持续优化算法，开发新一代生物大分子原子互作语言模型，进一步提升预测准确率。”周界文表示，在原创模型的支撑下，生物学界有望突破一些长期被看好但难以成药的靶点，为神经退行性疾病、精神疾病等患者带来福音。

袁钧瑛介绍：“我们中心是神经退行性疾病基础研究领域的国家力量。”近年来，该中心取得了多项重要成果，包括治疗神经退行性疾病的新型RIPK1抑制剂、全球首个帕金森病早期诊断与精准分型的PET小分子示踪剂、新机制的快速抗抑郁药物以及人造血小板等，并孵化出5家估值超亿元的原创新药企业。

据统计，交叉中心近 30%的重要科研成果由多个团队合作完成，形成了一张高频协作网络，为青年人才发展和成果产出营造了国际一流的科研环境。

原标题：《活力中国调研行｜两位科学家从哈佛回到上海，联手开发抗体药物设计大模型》

(责任编辑：时尚)